【摘要】目的：应用改良连锁分析方法对2个纯合子家族性高胆固醇血症（FH）家系进行候选基因初筛，为后期测序明确方向，早期发现致病基因。方法2010年6月和2010年7月首都医科大学附属北京安贞医院收治2例 FH先证者，所有家系成员进行血脂测定、心电图、超声心动图及颈动脉超声检查，记录家系成员的其他临床资料（年龄、性别、发病年龄、病程、家族史及治疗情况）。选择新的微卫星位点和毛细管电泳仪进行连锁分析初筛，高度连锁者进一步测序明确致病基因。结果先症者1心电图示左心室肥厚；先症者2心电图大致正常。先证者1超声心动图示主动脉瓣反流；先证者2超声心动图示左房室瓣反流。先证者1颈动脉超声示颈动脉内中膜增厚，颈动脉内斑块形成；先证者2颈动脉超声示颈动脉内中膜增厚。家系1中胆固醇增高者总胆固醇（TC）水平〔（6.98±1.99）mmol/ L〕高于血脂正常者〔（3.20±1.02）mmol/ L〕（t ＝7.023，P ＜0.001）；胆固醇增高者低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）水平〔（3.02±2.26）mmol/ L〕高于血脂正常者〔（1.98±0.93）mmol/ L〕（t ＝3.497，P ＝0.004）。家系2中胆固醇增高者TC 水平〔（8.12±3.65）mmol/ L〕高于血脂正常者〔（4.37±1.01）mmol/ L〕（t ＝4.355，P ＝0.001）；胆固醇增高者LDL - C 水平〔（5.72±3.92）mmol/ L〕高于血脂正常者〔（2.72±0.62）mmol/ L〕（t ＝3.293，P ＝0.005）。改良连锁分析发现先症者1的致病基因与低密度脂蛋白受体（ LDL - R）基因高度连锁，进一步核苷酸序列分析发现该患者LDL - R突变是中国罕见致病突变。先证者2的致病基因与已知致病基因均不连锁，推测可能存在第4种新的未知致病基因。结论 FH 应用改良连锁分析方法成功发现1例中国罕见突变，推测可能还有新的未知致病基因存在。